彌漫性惡性胸膜間皮瘤，以往被稱(chēng)為惡性間皮瘤。惡性間皮瘤是原發(fā)于胸膜、侵襲性高的惡性腫瘤。惡性胸膜間皮瘤是胸膜原發(fā)腫瘤中最多見(jiàn)的類(lèi)型。臨床表現(xiàn)與侵襲行為有關(guān)，它通常局部侵襲胸膜腔及周?chē)Y(jié)構(gòu)。如果不治療，中位生存期4～12個(gè)月。
病因
發(fā)病原因與機(jī)制至今仍不十分清楚，可能與以下因素有關(guān)：
1.長(zhǎng)期接觸石棉
所有種類(lèi)的石棉纖維，幾乎都與間皮瘤的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，但每種纖維的危險(xiǎn)性并不相同，最危險(xiǎn)的是接觸青石棉，危險(xiǎn)性最小是接觸黃石棉。第1次接觸石棉到發(fā)病的潛伏期一般為20～40年，間皮瘤的發(fā)病率與接觸石棉的時(shí)間和嚴(yán)重程度成正比。石棉致胸膜間皮瘤的證據(jù)：
（1）動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 石棉液可誘發(fā)胸膜間皮瘤；
（2）惡性間皮瘤中發(fā)現(xiàn)石棉纖維；
（3）石棉工人 特別是工作20～40年者，尸檢發(fā)現(xiàn)間皮瘤發(fā)病率高達(dá)3.1%。
2.其他非石棉原因
接觸天然礦物纖維、胸膜腔慢性感染（結(jié)核性胸膜炎）以及反復(fù)的肺部感染。也有報(bào)道接觸放射線后引起胸膜間皮瘤的病例，從接觸放射線到發(fā)現(xiàn)患胸膜間皮瘤的時(shí)間為7～36年，平均16年。
3.猿病40SV40（感染）
在沒(méi)有石棉接觸史的患者中30%～50%可能與SV40感染有關(guān)。脊髓灰質(zhì)炎流行的年代數(shù)百萬(wàn)的美國(guó)人可能因接種沙克（Salk）疫苗而感染SV40。最近，在腦瘤及間皮瘤患者中分離出SV40。Carbone及其同事在60%的間皮瘤患者中分離出SV40片段，并給大鼠胸腔內(nèi)注射SV40后成功地誘發(fā)了間皮瘤。
病理
1.病變的早期
肉眼可見(jiàn)在正?；虿煌该鞯呐K層或壁層胸膜上有眾多白色或灰色顆粒和結(jié)節(jié)或薄板塊。隨著腫瘤的發(fā)展，這些結(jié)節(jié)相互融合生長(zhǎng)，胸膜表面愈來(lái)愈厚，占據(jù)胸膜腔，包囊肺臟使其容積越縮越小，并使受累側(cè)胸壁塌陷。
2.病變的晚期
腫瘤結(jié)節(jié)向四方伸延，連續(xù)成片，可累及膈肌、肋間肌、縱隔結(jié)構(gòu)、心包及對(duì)側(cè)胸膜。一旦心包及縱隔受累，患者可能死于腫瘤對(duì)心臟及肺的過(guò)度限制。尸檢病人有50%發(fā)現(xiàn)有血源性轉(zhuǎn)移，但臨床很少提及間皮瘤起源于間皮干細(xì)胞，干細(xì)胞可以分化為上皮或間質(zhì)細(xì)胞。因此，在同一個(gè)腫瘤中同時(shí)發(fā)現(xiàn)兩種細(xì)胞的情況很常見(jiàn)。
從組織學(xué)意義上講，彌散性或惡性間皮瘤可分為3種類(lèi)型：上皮型、肉瘤（間質(zhì)）型、混合型。上皮型腫瘤細(xì)胞的上皮有各種不同的結(jié)構(gòu)，例如乳頭狀、管狀、管乳頭狀、帶狀或片狀，多角形上皮細(xì)胞有很多長(zhǎng)而纖細(xì)，表面有分支的微絨毛橋粒成束的彈力細(xì)絲和細(xì)胞間腔。纖維型細(xì)胞類(lèi)似紡錘狀纖維細(xì)胞肉瘤，其細(xì)胞呈紡錘狀，平行構(gòu)形，有蛋形或細(xì)長(zhǎng)形的細(xì)胞核，核仁發(fā)育良好?；旌闲图嬗猩掀ば秃屠w維型兩種組織結(jié)構(gòu)。從一個(gè)腫瘤塊取活檢時(shí)，從各個(gè)不同的部位取的標(biāo)本愈多，則愈像是混合型。對(duì)間皮瘤進(jìn)行組織病理學(xué)診斷很困難。常須借助特殊染色免疫組化、電鏡等方法加以鑒別腺癌及惡性胸膜間皮瘤。
發(fā)病機(jī)制
間皮瘤的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。單個(gè)間皮細(xì)胞突變后增殖產(chǎn)生大量突變細(xì)胞，需要經(jīng)過(guò)很多年才能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。發(fā)生的過(guò)程包括癌基因激活或突變、抑癌基因缺失等。
1.染色體異常
石棉可導(dǎo)致染色體突變這一結(jié)論得到多項(xiàng)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的證實(shí),染色體突變及缺失發(fā)生率類(lèi)似。平均染色體數(shù)目與間皮瘤患者生存相關(guān)，其中染色體數(shù)目正常者生存期最長(zhǎng)。某些間皮細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)異常染色體核型，常見(jiàn)非整倍體22號(hào)染色體缺失；基因結(jié)構(gòu)重排以1p、3p、9p和6q多見(jiàn)。
有一些染色體改變?cè)趷盒蚤g皮瘤的發(fā)病中起十分重要的作用。22號(hào)染色體單倍型與NF2基因突變有密切關(guān)系。74%的惡性間皮瘤有1P缺失。42%～62.5%的惡性間皮瘤3P一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)雜合性缺失。p16ink4基因所在的9P缺失亦較常見(jiàn)。
2.癌基因異常激活
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)小鼠胸膜間皮細(xì)胞在石棉刺激后，c-fos及c-jun mRNA水平上調(diào)，進(jìn)而證實(shí)c-fos基因及c-jun基因是間皮瘤的癌基因。野生型K-Ras在細(xì)胞系水平得到證實(shí)。而c-Myc基因免疫細(xì)胞化學(xué)水平上過(guò)度表達(dá)常見(jiàn)。
3.抑癌基因失活
腫瘤生長(zhǎng)需要正常細(xì)胞進(jìn)程，以抑制細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)和監(jiān)測(cè)損傷的修復(fù)腫瘤抑制基因?qū)Ｋ具@個(gè)功能，所以腫瘤抑制基因功能缺失就會(huì)失去對(duì)細(xì)胞周期的監(jiān)控，細(xì)胞得以無(wú)限制地生長(zhǎng)。75%鼠類(lèi)間皮瘤細(xì)胞系可發(fā)現(xiàn)p53基因改變，然而在人間皮瘤細(xì)胞系36（及原發(fā)腫瘤組織中多表達(dá)野生型p53。
p16ink4抑制pRb磷酸化，其丟失將導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展。人間皮瘤細(xì)胞系中也可出現(xiàn)含CDKN2A（非CDKN2B）的9號(hào)染色體片段缺失（40）。既往發(fā)現(xiàn)85%的間皮瘤細(xì)胞系及22%的原發(fā)腫瘤中存在p16缺失。
72%原發(fā)間皮瘤存在p15及p16共同缺失。74%人間皮瘤存在p16/CDKNA2純和性缺失。
Sekido及Bianchi等研究發(fā)現(xiàn)NF2基因在間皮瘤細(xì)胞系中突變率分別為41%，53%,而在原發(fā)腫瘤突變率則為100%。
臨床表現(xiàn)
惡性胸膜間皮瘤病人男性多于女性（2：1）。大多數(shù)病人在40～70歲之間，國(guó)外病人平均年齡60歲，我國(guó)只45.2歲。惡性間皮瘤患者的典型臨床表現(xiàn)包括胸痛、呼吸困難、咳嗽、體重減輕、疲乏，偶伴發(fā)熱和夜間盜汗。上述癥狀可在確診前就存在數(shù)月。惡性胸膜間皮瘤患者可能出現(xiàn)腹圍增加、腹痛或腹部不適、便秘、惡心，偶可出現(xiàn)臍疝。惡性心包間皮瘤最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是猝死，常在尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，其他癥狀包括呼吸困難、發(fā)熱、夜間盜汗、充血性心力衰竭、限制性心包炎、心包積液、心包填塞和心肌梗死等。鞘膜間皮瘤常表現(xiàn)為單側(cè)睪丸包塊。
惡性間皮瘤患者查體時(shí)發(fā)現(xiàn)的異常體征包括，叩診濁音，聽(tīng)診時(shí)呼吸音減弱，雙側(cè)胸廓不對(duì)稱(chēng)。早中期病變常局限于單側(cè)胸腔。最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位包括縱隔和肺門(mén)淋巴結(jié)、病變對(duì)側(cè)胸膜、肺和胸腔。肝、骨、腦轉(zhuǎn)移較少見(jiàn)。局部廣泛進(jìn)展的病變常引起死亡，死因常是呼吸衰竭或心力衰竭。
檢查
惡性間皮瘤的臨床癥狀常較隱蔽，并且缺乏特異性。當(dāng)癥狀持續(xù)存在時(shí)，胸片檢查常提示進(jìn)一步的檢查。
胸片可發(fā)現(xiàn)單側(cè)胸腔腫塊、胸腔積液和胸膜斑塊（伴或不伴鈣化）。膈肌鈣化斑常提示既往石棉接觸史。病變側(cè)胸廓萎縮常是惡性間皮瘤晚期的表現(xiàn)，導(dǎo)致劇烈疼痛。
1.CT掃描
CT被認(rèn)為是最重要的影像學(xué)評(píng)估方法，可判斷病變范圍和鑒別診斷。以下表現(xiàn)支持惡性間皮瘤的診斷：
（1）軟組織腫塊包繞膈肌，包括膈肌和臨近腹腔臟器間的脂肪層消失。
（2）活檢或胸腔鏡檢查后數(shù)周至數(shù)月，胸膜腫瘤可沿?cái)U(kuò)散至皮下組織。
（3）心包積液或結(jié)節(jié)性心包增厚。
（4）縱隔淋巴結(jié)侵犯。
（5）受侵部位萎縮。
單純依靠影像學(xué)不能明確診斷和得到可靠的分期。但是，CT可以顯示胸膜和肺葉間腫物的位置和大小，明確靶病灶。
2.MRI
MRI在間皮瘤的診斷和分期中所起的作用有限，當(dāng)懷疑病變跨膈生長(zhǎng)和大血管、神經(jīng)叢侵犯時(shí)，可行MRI協(xié)助判斷。HEELAN等比較了CT和MRI在間皮瘤分期診斷中的準(zhǔn)確性。評(píng)估淋巴結(jié)時(shí)CT的準(zhǔn)確性和MRI相當(dāng)，但在發(fā)現(xiàn)胸壁侵犯方面則CT準(zhǔn)確性更高。
3.PET
近年來(lái)，PET掃描中SUV（標(biāo)準(zhǔn)化攝取值）被認(rèn)為是分期和評(píng)估預(yù)后的因子。Flore等研究了63例不同組織學(xué)類(lèi)型間皮瘤患者中PET檢查的敏感性，發(fā)現(xiàn)所有病例PET檢查均為陽(yáng)性，縱隔淋巴結(jié)假陽(yáng)性率高，但PET可以發(fā)現(xiàn)少見(jiàn)的和預(yù)料之外的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶。
ERASMUS等在24例患者的分期診斷中聯(lián)合應(yīng)用PET和CT，7例患者的T分期被低估，2例患者的T分期被高估。對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)，35%的N分期被低估，29%的N分期被高估。FLORES等研究了137例患者中SUV值升高和生存之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)以SUV> 10為臨界值，SUV值越高，生存越短。
毫無(wú)疑問(wèn)，PET/CT在間皮瘤的診斷和療效評(píng)估中起作用，但其準(zhǔn)確性仍需進(jìn)一步得到證實(shí)。
4.腫瘤標(biāo)記物
檢測(cè)胸腔積液腫瘤標(biāo)記物可輔助診斷惡性胸膜間皮瘤。腫瘤標(biāo)記物CEA、CA15.3、CA72.4、CA19.9、CA549、NSE、CYFRA 21-1的水平可區(qū)分胸腔積液良惡性，但在區(qū)分腫瘤類(lèi)型方面證據(jù)甚少。一項(xiàng)研究報(bào)曾道CA15-3可區(qū)分間皮瘤和支氣管腫瘤。84%的惡性間皮瘤患者可溶性間皮素相關(guān)肽（SMRP）水平升高，而其他肺或胸膜疾病只有不到2%者升高。SMRP對(duì)于早期疾病敏感度缺乏。SMRP在惡性胸膜間皮瘤敏感度為0.64，特異度為0.89。超過(guò)60%的惡性胸膜間皮瘤患者確診時(shí)SMPR升高。SMRP水平與細(xì)胞病理和組織病理檢測(cè)相結(jié)合可能是診斷惡性胸膜間皮瘤最好的輔助檢查。
診斷
有滲出性胸水，特別有接觸石棉史的病人都應(yīng)考慮惡性胸膜間質(zhì)皮瘤的診斷。胸部CT可確定診斷，胸部CT檢查可判斷胸膜鈣化或骨結(jié)構(gòu)有否破壞。當(dāng)腫瘤侵犯膈肌和胸壁時(shí)，磁共振的顯像較CT為好。雖然胸水細(xì)胞涂片、胸穿胸膜活檢和胸水細(xì)胞塊切片可以做出惡性的診斷，但不能鑒別胸膜轉(zhuǎn)移性腺癌和惡性間皮廇。
治療
直到今日，對(duì)惡性胸膜間皮瘤尚未有效的治療方法，但經(jīng)過(guò)某種方法治療，國(guó)內(nèi)外均有少數(shù)病人活過(guò)5年，最長(zhǎng)者達(dá)22年，大多數(shù)人認(rèn)為可能與腫瘤自然生存時(shí)間和分期有關(guān)。按Butchart分期，惡性胸膜間皮瘤分為四期。根據(jù)臨床表現(xiàn)，Ⅰ期上皮型惡性胸膜間皮瘤有可能長(zhǎng)期生存，故建議為這些病人作根治性胸膜肺切除術(shù)。對(duì)Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期上皮型及其他病理類(lèi)型的病例，無(wú)論治與不治，采用根治性或姑息性手術(shù)及使用化療和放療療效與否，治療后的生存曲線基本相同，其平均生存時(shí)間為18個(gè)月，約10%病例活過(guò)了3年。
1.姑息性治療
惡性胸膜間皮瘤病人的胸水，穿刺吸出后很快又會(huì)出現(xiàn)，用化學(xué)藥劑注入胸膜腔內(nèi)，造成胸膜粘連，大多數(shù)病人的胸水得到控制，這樣胸膜固定術(shù)如果失敗或在擬行診斷性開(kāi)胸的病人，應(yīng)考慮做胸膜剝脫術(shù)。
惡性胸膜間皮瘤可以沿穿刺孔、置胸管的通道及開(kāi)胸切口播散，但所引起的皮下沉積物很少引起癥狀，因此不必治療，倘若給予病人治療，這些皮下結(jié)節(jié)還可以作為觀察療效的指標(biāo)。
惡性胸膜間皮瘤病人的胸痛是最難處理的癥狀，在晚期特別嚴(yán)重，終日持續(xù)不停，對(duì)放療無(wú)反應(yīng)，應(yīng)給予足夠鎮(zhèn)靜止痛劑，包括鴉片類(lèi)制劑以減輕疼痛，安度生命的最后時(shí)刻。
2.外科治療
目前已有各種治療惡性胸膜間皮瘤外科措施，首先是擴(kuò)大性胸膜肺切除術(shù)，即根治性切除被累及的部分胸壁、全肺、膈肌、縱隔和心包。此術(shù)式只適用于Ⅰ期功能上皮型惡性胸膜間皮瘤病例。嚴(yán)重心肺功能損害是此術(shù)的禁忌證。在第4肋間做一標(biāo)準(zhǔn)的后外側(cè)開(kāi)胸切口，將堅(jiān)韌而增厚的壁層胸膜和腫瘤結(jié)節(jié)一起，鈍性從胸壁剝離，此操作會(huì)引起廣泛出血，可壓迫、電灼和縫扎仔細(xì)徹底止血。然后，將縱隔胸膜從肺門(mén)的頂部分開(kāi)，切除氣管旁淋巴結(jié)。在前面，于肺尖水平，結(jié)扎乳內(nèi)動(dòng)脈和靜脈，從前胸壁切除與這些血管和胸膜一起的所有可見(jiàn)淋巴結(jié)。在后面，切除食管旁和氣管隆突區(qū)的淋巴結(jié)。從左側(cè)后面相應(yīng)部分切開(kāi)心包。此時(shí)要決定先切肺或先切除膈肌，此順序取決于腫瘤侵犯的部位及其延伸的范圍。橫斷肺門(mén)和血管及支氣管，處理方法像在任何心包內(nèi)（擴(kuò)大性）全肺切除一樣。胸膜下部不像膈肌那樣低位，可在游離胸膜后，在胸膜下部皺褶外切除膈肌。為充分暴露，一般要在同側(cè)8～10肋間作第2個(gè)切口。因術(shù)中置病人于側(cè)臥位，在切除膈肌后，肝臟傾向于由上向縱隔移位，壓迫下腔靜脈，導(dǎo)致心跳和血流障礙。切除膈肌后，其缺損可用Maxlex網(wǎng)或滌淪硅質(zhì)材料修復(fù)，也有人用硬脊膜修復(fù)。無(wú)論采用任何材料和技術(shù)，都必須做到嚴(yán)密不漏，以防止血液或胸水由胸農(nóng)會(huì)流入腹腔；應(yīng)該用連續(xù)縫合法，將膈肌的替代物牢固縫合膈的殘余邊緣，使腹內(nèi)臟器不能突入或疝入胸腔內(nèi)。關(guān)胸前應(yīng)連接胸管于吸引器負(fù)壓吸引。擴(kuò)大性胸膜肺切除術(shù)的手術(shù)死亡率為10%～25%，但療效并不比胸膜切除術(shù)好，故不建議廣泛應(yīng)用。
第二個(gè)外科治療措施為胸膜切除術(shù)，此術(shù)非根治性，因腫瘤常累及其下面的肺臟。此手術(shù)并不能改善惡性胸膜間皮瘤病人的生存時(shí)間，但似乎能控制胸水，改善病人的生活質(zhì)量。此外，惡性胸膜間皮瘤所引起的胸痛，有時(shí)在切除胸膜后能緩解，對(duì)懷疑為惡性靜膜間皮瘤的病例，擬作診斷性開(kāi)胸活檢時(shí)，應(yīng)考慮同時(shí)做胸膜切除術(shù)。有大量胸水，而化學(xué)性胸膜固定術(shù)失敗的病例，也可考慮做胸膜切除術(shù)。由上所述，胸膜切除術(shù)是姑息性手術(shù)，其目的是切除壁層胸膜和部分臟層胸膜，以預(yù)防胸水復(fù)發(fā)及減輕胸痛癥狀。一般在第6肋間作后外側(cè)切口開(kāi)胸，鈍性或銳性游離壁層和部分被腫瘤累及的臟層胸膜，分別從胸壁和肺臟分開(kāi)后摘除，此操作會(huì)引起因熱傳導(dǎo)造成脊髓或臂神經(jīng)叢受損，在脊柱旁及胸腔頂切除腫瘤時(shí)，最好使用高頻氬氣刀。特別要小心留住胸腔頂部及縱隔區(qū)的神經(jīng)和血管，盡可能切除腫瘤組織，減少其容積，有利于術(shù)后放療和化療。術(shù)畢置胸腔閉式引流負(fù)壓吸引。
3.化學(xué)治療
蒽環(huán)類(lèi)藥劑被認(rèn)為對(duì)惡性胸膜間皮瘤有效，其次是順鉑、絲裂霉素、環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、長(zhǎng)春花堿酰胺等，目前多采用蒽環(huán)類(lèi)為主的綜合化療。近年來(lái)，統(tǒng)計(jì)國(guó)內(nèi)外以阿霉素為主的化療方案，總有效率為20%左右，其中較好的是阿新堿（CAO）；不含蒽環(huán)類(lèi)的各種治療方案總的有效率為21%，其中較好的是絲裂霉素加順鉑（MP）。順鉑加大劑量甲氨蝶呤化療持續(xù)到病情不加劇為止。
4.放射治療
外部放療對(duì)惡性胸膜間皮瘤很失望，但擴(kuò)大性體外放療被認(rèn)為有效，能緩解某些病例的胸痛及控制胸液，但對(duì)疾病本身并無(wú)療效。體外照射40Gy以上有姑息性療效，50～55Gy照射緩解率為67%，少數(shù)病人生存5年以，但幾乎所有病人仍死于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。
腔內(nèi)放療對(duì)少數(shù)惡性胸膜間皮瘤有某些反應(yīng)，且少數(shù)病人長(zhǎng)期療效，看來(lái)有一線希望。主要用同位素是放射性金，它與覆蓋漿膜腔的細(xì)胞有親和性，特別適合于治療彌漫性腫瘤，例如間皮瘤。其主要治療效果是由于β質(zhì)粒的放射性，它的穿透力達(dá)2～3mm，對(duì)早期腫瘤最有效，但很難發(fā)現(xiàn)早期惡性胸膜間皮瘤的病例。早年應(yīng)用膠體198金注入胸膜腔內(nèi)，有活過(guò)5年的少數(shù)病例，由于防護(hù)困難，目前已很少應(yīng)用。
綜合治療和手術(shù)中照射或同位素132I、192Ir、32P植入腔內(nèi)以及術(shù)后體外放療加化療等措施，均無(wú)遠(yuǎn)期治愈者。
5.綜合治療
近年來(lái)，采用綜合治療措施，在胸膜肺切除后及CAP方案化療。術(shù)后在原來(lái)腫瘤的部位或殘余腫瘤的位置作55Gy的體外照射。分析53例接受綜合治療的病人，圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率17%，手術(shù)死亡率5.8%。平均生存時(shí)間16個(gè)月（1～8年）。31例上皮型病人的1、2、3年生存率分別為7%、50%和2%；混合型和肉瘤型病人的1、2年術(shù)后生存率為45%及7.5%，無(wú)一例活過(guò)25個(gè)月。局部縱隔有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，生存時(shí)間較無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者短，上皮型縱隔淋巴結(jié)陰性者，其5年生存率為45%，故早期進(jìn)行治療十分重要。
6.復(fù)大特色微創(chuàng)治療
如氬氦刀冷凍治療、微血管介入治療的局部治療與綜合免疫療法的全身治療相結(jié)合，在身體不受創(chuàng)的情況下治療或抑制腫瘤發(fā)展。
預(yù)后
石棉工人患惡性胸膜間皮瘤者，其平均生存時(shí)間從出現(xiàn)癥狀到死亡只11.4個(gè)月，大部分病人在1年內(nèi)死亡。下一步應(yīng)更科學(xué)地綜合各種治療措施，同時(shí)開(kāi)發(fā)新的技術(shù)，以便尋出更有效的藥劑及診斷方法，能及早進(jìn)行治療。
